Alterazione del microbioma e cancro: una possibile relazione?

La vera causa del cancro – purtroppo – è ancora sconosciuta. Molte sono le ipotesi, pochissime le certezze. D’altro canto la scienza medica sta muovendo (piccoli) passi in avanti con lo studio del microbioma. Se ne parla da tempo ma in realtà si tratta di un vero e proprio mondo ancora da esplorare. Analizzando a fondo alcuni studi scientifici si osserva un fenomeno alquanto particolare: pare esserci una stretta relazione tra l'alterazione del microbioma umano e le malattie croniche. E se ci fosse anche nei confronti del cancro?

Cos’è il microbioma?
Si tende spesso ad associare la parola microbioma con la flora batterica intestinale. E se da un lato è vero, dall’altro sarebbe troppo riduttivo asserire che i batteri che popolano l’intestino sono il nostro microbioma. In realtà il termine si riferisce ai microorganismi simbiotici che vivono in ogni parte del nostro corpo, quindi sulla pelle, nella bocca, nell’intestino… ovunque. Ma la vera sorpresa è che tali batteri buoni superano in numero di gran lunga quello delle cellule umane: si parla infatti di 100 trilioni di microorganismi contro i 10 trilioni di cellule. Da ciò si evince l’impatto che essi hanno sulla nostra salute.

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  Esiste un legame tra l’alterazione del microbioma intestinale e il rischio di cancro? Se sì quali potrebbero essere le norme di prevenzione? Risponde il dottor Carlo Maggio

Che differenza c’è tra microbiota e microbioma?
Forse avrete già sentito parlare di questi due termini e, al di là di ciò che sembra, non sono totalmente intercambiabili se non nel linguaggio comune. Ecco la differenza che risiede nelle due parole:

• Microbiota: è l’insieme di tutti i microorganismi che vivono in simbiosi con l’uomo.
• Microbioma: è l’insieme del patrimonio genetico degli organismi simbiotici e delle sue interazioni.

Geni accessori
In pratica, quando parliamo di microbioma ci riferiamo ai batteri che vivono in simbiosi con noi e che ci offrono tutta una serie di patrimonio genetico accessorio. Se da un lato ci è impossibile modificare il DNA innato, dall’altro abbiamo a disposizione – attraverso diversificate popolazioni batteriche – geni che possono permetterci di modificare in bene e in male il nostro stato di salute. Si pensi solo che l’essere umano contiene 20mila geni umani e 20 milioni di geni batterici. Ci sarebbe quasi da chiedersi quanto siamo davvero umani.

• Sapevi che…?
  Il DNA dell’Escherichia Coli contiene circa 3.000 geni (e altrettante possibili proteine), mentre il Micoplasma Genitalium arriva a malapena a 500.

Perché abbiamo tutti questi batteri dentro di noi?
E’ una domanda lecita. A prima vista sembriamo più batteri che umani. Purtroppo però questo è una quesito a cui nessuno può fornire una risposta certa. Secondo alcune teorie, il nostro corpo è un superorganismo composto sia da cellule umane che non umane. Questo potrebbe essere riconducibile, in parte, alla teoria del mondo a RNA la quale ritiene che non un tempo alla base della vita ci fosse l’RNA e non il DNA. Quindi una molecola che contenesse adenina, guanina, citosina e uracile al posto della tiamina. Questo – secondo alcune ipotesi – avrebbe potuto originare un mondo transitorio fino ad arrivare alle forme di vita che tutti oggi conosciamo. In tale occasione i batteri primordiali sarebbero riusciti a integrarsi con le cellule animali mediante una sorta di endo-simbiosi, dando vita dapprima agli organelli (cloroplasti e mitocondri) solgendo poi ruolo di flora batterica. L’albero della vita [1] ci mostra infatti la stretta relazione che esiste tra l’evoluzione primitiva delle cellule batteriche e gli organelli fondamentali alla respirazione che si trovano in cellule vegetali e animali. D’altra parte il nostro corpo è popolato da molte specie batteriche che fanno parte dell’evoluzione della vita: dai batteri metanogeni dell’intestino agli eucarioti della pelle.

• Sapevi che…?
  La teoria del mondo a RNA è stata avanzata nel 1986 dal premio Nobel Walter Gilbert. Ha, tuttavia, trovato riscontro dal ricercatore Thomas Carell della Ludwig Maximilian University di Monaco di Baviera. Durante uno studio – pubblicato su Science – sono riusciti a dimostrare l’esistenza di uno sviluppo spontaneo delle basi azotate che compongono l’RNA. Il paradosso è che le sostanze sono le stesse che hanno trovato durante la missione ‘Rosetta’ condotta recentemente dall’European Space Agency (ESA).

Dietro alle malattie potrebbe esserci un’alterazione del microbioma?
Se abbiamo più batteri che cellule e più geni batterici che umani, verrebbe spontaneo pensare che questi microorganismi sono parte essenziale per la nostra salute. E, infatti, lo sono. I microbi partecipano alla nostra digestione, alla metabolizzazione di farmaci e vitamine, aiutano le nostre cellule a rinnovarsi e favoriscono il funzionamento del sistema immunitario. Inoltre sembrano essere correlati allo smaltimento delle cellule cancerogene.

Dove sono finiti i batteri?
Il medico John Marshall – attraverso MedScape – si pone una domanda molto importante: un tempo tutti giocavamo all’aperto, eravamo a contatto con fango ed erba e quindi anche con una grande varietà di batteri che vivevano in simbiosi con noi e che, probabilmente, contrastavano altri microorganismi nocivi. Come sempre il giusto sta nel mezzo. Magari mangiarsi ingenti quantità di fango non è una pratica estremamente salutare, ma neppure fare come oggi che viviamo in ambienti pressoché asettici. «Quando ero un ragazzino – spiega Marshall - avevo modo di uscire nel cortile e giocare. Facevo una torta di fango. Ve le ricordate? E poi volevo anche mangiarla, la torta di fango. Ma i ragazzi di oggi non fanno nessuna di queste cose. Si lavano le mani tutto il tempo. In realtà, stanno sempre in casa con i propri amici. Ed evitano di uscire. E se hanno anche la minima febbre o naso che cola, non vanno a scuola. Non sono mai esposti a nulla. E penso che questo sia molto deleterio per noi». Secondo Marshall, invece, avere a che fare con un po’ di batteri potrebbe fare bene alla nostra salute e, in parte, ridurre il rischio di cancro.

Batteri e cancro: quale relazione?
Marshall cita anche uno studio condotto nel 2014 in cui si evidenziano le diversità del microbiota intestinale nei pazienti affetti da cancro colon rettale (CRC). «Dati recenti hanno dimostrato la funzione degli acidi grassi a catena corta, del propionato e del butirrato nella soppressione dell’infiammazione e del cancro, mentre altri metaboliti microbici, come gli acidi biliari secondari, promuovono la carcinogenesi». È da sottolineare che acidi grassi a catena corta e butirrato sono due sostanze tipicamente presenti negli alimenti latto-fermentati come il kefir, i crauti e il kimchi.

Butirrato e cancro
Oggi sappiamo che vi sono batteri presenti nel nostro microbiota che offrono maggiori quantità di butirrato. Quest’ultimo, insieme agli acidi grassi a catena corta (SCFA) sono fondamentali per la salute del colon. In questa sede il processo di fermentazione è resa possibile grazie agli enzimi batterici che formano gli SCFA: l’acido propionico (C3), l’acido butirrico (C4) e vari tipi di gas. Tali sostanze – in particolare il butirrato – sembrano essere dei potenti inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Si tratta di un gruppo di enzimi responsabile della rimozione dei gruppi acetili dai vari tipi di istoni. Anomalie di HDAC sono state rilevate anche in altri tipi di cancro come quello dello stomaco, nel linfoma di non-Hodgkin, nella leucemia promielocitica e nella leucemia mielogena acuta. Un recente studio ha evidenziato come inibendo l’attività di HDAC si assiste a una soppressione della trasformazione maligna e una morte programmata delle cellule precancerose. Oltre ai batteri presenti negli alimenti fermentati, una delle fonti migliori è il ghee – il burro chiarificato in versione Indiana. Le proprietà sono completamente differenti dal nostro ‘burro chiarificato’.

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  Abbassa il colesterolo, protegge cuore e fegato. E in più, fa dimagrire

Carcinoma del fegato e microbioma
Uno studio condotto dall’Università di Shanghai e pubblicato su Engineering ha voluto sottolineare lo stretto legame che c’è tra la composizione del microbioma e il rischio tumori. Pare infatti che la disbiosi intestinale possa favorire lo sviluppo di vari tipi di tumore a causa di un aumento dell’infiammazione e il danneggiamento del DNA. Uno studio condotto in vivo su modello animale, in caso di carcinoma del fegato, è riuscito a evidenziare uno squilibrio continuo del microbioma con alterazioni della microflora e aumento della permeabilità intestinale.

• Leggi anche: Lattobacilli, i fermenti più utili per la tua salute. Eliminano intolleranza al lattosio, depressione e ansia 
  I lattobacilli sono un vero e proprio concentrato di salute. Riducono colesterolo e glicemia. Potenziano il sistema immunitario, combattono batteri e virus. Modulano l’umore e scongiurano allergie ed herpes

I batteri sotto accusa
Uno studio recentissimo, svolto nel 2017, ha mostrato come alcuni tipi di batteri presenti nel microbioma sono presenti nei soggetti affetti da cancro a discapito di quelli buoni. In soggetti affetti da carcinoma colon rettale, per esempio, erano vistosamente diminuiti i Bacteroidetes cluster 1 e i Firmicuti cluster 1; erano invece aumentati i Bacteroidetes Cluster 2, i Firmicuti Cluster 2 e i Prevotella Cluster.

• Sapevi che…?
  Ora anche in Italia – grazie al progetto Microbioma Italiano – si può sapere quali batteri popolano il nostro organismo con l’analisi del microbioma? È semplice e poco costoso e si ottiene una mappa completa di tutto il genoma batterico.

Cari vecchi lattobacilli
Non solo viviamo in un ambiente pressoché sterile, nelle città, a ridottissimo contatto con varie specie di microorganismi, ma negli ultimi anni grazie all’uso del frigorifero ci siamo dimenticati cosa sia la fermentazione. Ed è un vero peccato perché molti dei batteri buoni si trovano negli alimenti fermentati. Parte del merito è dovuto ai lattobacilli derivanti dalla cosiddetta fermentazione lattica. Quella, cioè, che mangia gli zuccheri (come il lattosio) trasformandoli in acido lattico. Sono molti gli studi che hanno evidenziato una potente attività anticancerogena di tali organismi. Eccone alcuni.

Lattobacilli contro il cancro al seno
I lattobacilli, spiegano i ricercatori dell’Islamic Azad University, hanno mostrato effetti benefici sulla salute nei confronti di svariati disturbi tra cui i tumori maligni. Nel loro studio hanno volito valutare gli effetti immunomodulatori dei lattobacilli in un modello in vivo su cancro al seno. I lattobacilli sono riusciti a indurre «una significativa riduzione del ritmo di crescita tumorale (valore p = 0,00)». Inoltre è stata migliorata la produzione di citochine e aumentata la proliferazione dei linfociti. «Sono necessari ulteriori studi per chiarire il meccanismo esatto attraverso il quale i probiotici influenzano le risposte immunitarie sistemiche contro le cellule trasformate».

Kimchi anticancerogeno e modulatore del microbioma
A seguito dell’aumento dei casi di cancro in Corea si sta cercando un’opzione o un coadiuvante alla chemioterapia essendo, di per sé, una cura molto devastante. Tra queste soluzioni vi è l’uso di alimenti fermentati come il Kimchi, un alimento tradizionale coreano. «Batteri dell’acido lattico sono noti per sopprimere l’attività degli enzimi cancerogeni attivando, per esempio, l’azoreduttasi, la nitroreduttasi, la deidrogenasi, il β-glucosidasi e il β-glucuronidasi inattivando o neutralizzando gli agenti cancerogeni e i microbi patogeni. Inoltre, l’assunzione di batteri lattici presenti nel kimchi migliorano il movimento intestinale, rafforzano l’immunità, migliorano la cirrosi e diminuiscono i livelli di colesterolo. Tra i batteri lattici identificati durante la fermentazione del kimchi, troviamo la Weissella , i Lactobacillus , il Leuconostoc e il Pediococcus». Va anche sottolineato che – a differenza dei fermenti assunti tal quali – il kimchi contiene anche preziosi ingredienti anticancerogeni come il cavolo e l’aglio. Quest’ultimi grazie ai composti organosulfuri che variano da 11 a 35 mg  per grammo. All’interno sono presenti «Trentatré tipi di composti organo sulfuri che hanno dimostrato di facilitare la disintossicazione di sostanze cancerogene dal glutatione-S-transferasi, modulare l’attività di enzimi che metabolizzano come citocromo P450 e inibire la formazione di addotti del DNA in diversi tessuti bersaglio. L’attività antiproliferativa dei composti organo sulfuri è stata dimostrata in linee cellulari tumorali compresi il colon, la prostata e il seno».

Kefir contro i tumori gastrici e del seno
D’altra parte esistono diversi alimenti fermentati che si possono utilizzare. Uno di questi è il kefir – che va distinto quello preparato quotidianamente in casa con quello già pronto dei supermercati. Un recente studio ha messo in evidenza le sue virtù anticancerogene: «i nostri risultati suggeriscono che il kefir è sicuro per i globuli bianchi e induce selettivamente effetti apoptotici (morte programmata) nelle cellule di cancro gastrico. Quindi, si può considerare un potenziale agente terapeutico per il trattamento dei tumori gastrici», dichiarano i ricercatori. Inoltre, uno studio revisionale che ha analizzato oltre 200 studi ha concluso che «il kefir può essere associato con la prevenzione del cancro e ha anche effetti benefici nel trattamento del cancro. Questa protezione può essere associata ai componenti bioattivi del kefir inclusi i peptidi, i polisaccaridi e gli sfingolipidi». Un altro lavoro, condotto da scienziati Canadesi ha ottenuto risultati promettenti nel tumore al seno «I presenti risultati suggeriscono che gli estratti di kefir contengono componenti che inibiscono specificamente la crescita delle cellule del cancro al seno umano, che potrebbero eventualmente essere utili nella prevenzione o nel trattamento del carcinoma mammario». E’ anche importante sottolineare come non siano solo i batteri di per sé ma è il ruolo che essi svolgono sull’alimento a fare la differenza: «Si segnala l’importanza dei componenti non microbici rilasciati durante la fermentazione del latte per ottenere gli effetti antitumorali benefici». In realtà gli studi simili sono un’infinità e sarebbe impossibile, in questa sede, trattarli tutti. Probabilmente occorrerebbe un libro intero per citarli e commentarli.

• Kefir, tutte le proprietà e benefici della più antica bevanda fermentata. Riduce intolleranze, previene tumori e allergie
  Il kefir, a differenza dello yogurt, contiene numerosi ceppi di lattobacilli. Potenzia il sistema immunitario, riduce il rischio di tumori e intolleranze alimentari. Inoltre combatte batteri ‘cattivi’, candida e infiammazione intestinale

E gli antibiotici?
Se il microbioma è fondamentale per la nostra salute e gli antibiotici distruggono parte della nostra flora, verrebbe da chiedersi cosa accade in questi casi e se potrebbe esserci un nesso con il rischio di cancro. A questa domanda hanno risposto alcuni ricercatori del General Hospital di Boston coordinati dal dottor Andrew T. Chan. Analizzando oltre 16.000 casi si è potuto evidenziare come la comparsa di polipi – e il relativo sviluppo in tumore maligno – è correlato con l’uso di antibiotici. Chi assumeva antibiotici per due mesi in età giovanile (fra i 20 e i 39 anni) aumentava il rischio di sviluppare un adenoma colon rettale. Il rischio saliva se si assumevani antibiotici in età compresa fra i 40 e i 59 anni. «I risultati ottenuti forniscono ulteriori dati a supporto del ruolo giocato dagli antibiotici, e di conseguenze dal microbioma, nello sviluppo del cancro del colon retto. Saranno necessari ulteriori studi per valutare l’impatto dell’assunzione di antibiotici sulla composizione e sulla funzione del microbioma, con particolare attenzione alla possibile relazione con i meccanismi della carcinogenesi colon rettale», concludono i ricercatori.

In realtà nessuno di noi ancora sa cosa possa esserci dietro allo sviluppo di malattie così devastanti. La scienza sta facendo qualche passo in avanti trovando qualche piccola relazione e terapie di prevenzione. Quello che abbiamo esposto nell'articolo, quindi, non è la meta ma solo un punto di partenza dal quale, tutti auspichiamo, possano partire ricercatori di tutto il mondo per trovare una cura che possa sostituire definitivamente la tanto temuta chemioterapia.

[1] Life 2012, 2(1), 170-212; doi:10.3390/life2010170 Essay  Primal Eukaryogenesis: On the Communal Nature of Precellular States, Ancestral to Modern Life Richard Egel Department of Biology, University of Copenhagen Biocenter, Ole Maaløes Vej 5, DK-2200 Copenhagen, Denmark; Tel.: +45-4589-3746; Fax: +45-3532-2128

[2] Mud Pies: Superfood for the Microbiome? John L. Marshall, MD – MedScape

[3] The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat Rev Microbiol.  2014; 12(10):661-72 (ISSN: 1740-1534) Louis P; Hold GL; Flint HJ

[4] J Nutr Biochem. 2008 Sep;19(9):587-93. Epub 2007 Dec 3. Inhibition of histone-deacetylase activity by short-chain fatty acids and some polyphenol metabolites formed in the colon. Waldecker M, Kautenburger T, Daumann H, Busch C, Schrenk D.

[5] World J Gastroenterol. 2011 Mar 28; 17(12): 1519–1528. Published online 2011 Mar 28. doi:  10.3748/wjg.v17.i12.1519 PMCID: PMC3070119 Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases Roberto Berni Canani, Margherita Di Costanzo, Ludovica Leone, Monica Pedata, Rosaria Meli, and Antonio Calignano

[6] Tumour-Associated and Non-tumour-Associated Microbiota in Colorectal Cancer Burkhardt Flemer; Denise B Lynch; Jillian M R Brown; Ian B Jeffery; Feargal J Ryan; Marcus J Claesson; Micheal O’Riordain; Fergus Shanahan; Paul W O’Toole DISCLOSURES Gut. 2017;66(4):633-643.

[7] Lett Appl Microbiol. 2006 May;42(5):452-8. Effects of Lactobacillus strains on cancer cell proliferation and oxidative stress in vitro. Choi SS, Kim Y, Han KS, You S, Oh S, Kim SH.

[8] J Clin Immunol. 2012 Dec;32(6):1353-9. doi: 10.1007/s10875-012-9708-x. Epub 2012 Jun 19. Lactobacillus acidophilus could modulate the immune response against breast cancer in murine model. Maroof H, Hassan ZM, Mobarez AM, Mohamadabadi MA.

[9] J Cancer Prev. 2014 Dec; 19(4): 253–258. Published online 2014 Dec 30. doi:   0.15430/JCP.2014.19.4.253 PMCID: PMC4285955 Cancer Preventive Potential of Kimchi Lactic Acid Bacteria (Weissella cibaria, Lactobacillus plantarum) Shin-Hye Kwak, Young-Mi Cho, Geon-Min Noh, and Ae-Son Om.

[9] Nagini S. Cancer chemoprevention by garlic and its organosulfur compounds-panacea or promise? Anticancer Agents Med Chem. 2008;8:313–21. doi: 10.2174/187152008783961879

[10] Melino S, Sabelli R, Paci M. Allyl sulfur compounds and cellular detoxification system: effects and perspectives in cancer therapy. Amino Acids. 2011;41:103–12. doi: 10.1007/s00726-010-0522-6. 

[11] Tsubura A, Lai YC, Kuwata M, Uehara N, Yoshizawa K. Anticancer effects of garlic and garlic-derived compounds for breast cancer control. Anticancer Agents Med Chem. 2011;11:249–53. doi: 10.2174/187152011795347441. 

[12] Xiao D, Pinto JT, Soh JW, Deguchi A, Gundersen GG, Palazzo AF, et al. Induction of apoptosis by the garlic-derived compound S-allylmercaptocysteine (SAMC) is associated with microtubule depolymerization and c-Jun NH(2)-terminal kinase 1 activation. Cancer Res. 2003;63:6825–37. 

[13] Hur Y, Kim S, Choi Y, Park K. Inhibition of tumor formation and changes in hepatic enzyme activities by kimchi extracts in sarcoma 180 cell transplanted mice. J Food Sci Nutr. 2000;5:48–53.

[14] Oncol Rep. 2015 Oct;34(4):1659-66. doi: 10.3892/or.2015.4180. Epub 2015 Aug 6. Selective induction of apoptosis in human gastric cancer cells by Lactobacillus kefiri (PFT), a novel kefir product. Ghoneum M, Felo N.

[15] Arch Iran Med. 2015 Dec;18(12):852-7. doi: 0151812/AIM.0011. Kefir and Cancer: A Systematic Review of Literatures. Rafie N, Golpour Hamedani S, Ghiasvand R, Miraghajani M.

[16] J Med Food. 2007 Sep;10(3):416-22. Kefir extracts suppress in vitro proliferation of estrogen-dependent human breast cancer cells but not normal mammary epithelial cells. Chen C, Chan HM, Kubow S.

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