Bloccare il Parkinson

Fermare il Parkinson si può, agendo sulla cascata tossica che porta alla degenerazione

Trattare con gli antiossidanti fin dall’inizio del processo della malattia di Parkinson può bloccare la degenerazione e migliorare la funzionalità neuronale. In sostanza bloccare la patologia

Bloccare il Parkinson
Bloccare il Parkinson (Ocskay Mark | shutterstock.com)

CHICAGO - Gli scienziati della Northwestern University Feinberg School of Medicine hanno identificato una cascata tossica che porta alla degenerazione neuronale nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) e hanno anche scoperto come interrompere questo processo per mezzo di un antiossidante capace di bloccare questa degenerazione e migliorare la funzionalità neuronale. Lo straordinario risultato, pubblicato sulla rivista Science, rivela anche come i neuroni dei topi con malattia di Parkinson abbiano le stesse anomalie di quelle trovate nei neuroni umani. Da questa ulteriore scoperta si potranno studiare i neuroni umani per sviluppare nuove terapie.

Bloccare il Parkinson
Uno dei grandi problemi delle malattie degenerative come il Parkinson è proprio il fatto che con il tempo peggiorano sempre più. Agire dunque su questo meccanismo, bloccandone la degenerazione, permette di controllare la malattia quando già sviluppata o fermarla quando ancora il primo stadio. Da qui l’importanza dei risultati di questo nuovo studio condotto dal dottor Dimitri Krainc (autore senior) insieme alla dott.ssa Lena Burbulla (primo autore).
Il A oggi si sa che il Parkinson è il secondo più comune disturbo neurodegenerativo. Si ritiene essere dovuto principalmente alla morte dei neuroni contenenti dopamina nella substantia nigra, la regione del cervello coinvolta nel controllo della mobilità. Se la perdita di neuroni della dopamina è un processo naturale che avviene con il passare degli anni e l’invecchiamento, accade invece che nelle persone che sviluppano il Parkinson si abbia una drammatica e maggiore perdita di questi neuroni. Una perdita che le altre cellule non sono più in grado di compensare. Da qui l’importanza di capire come e perché questi neuroni muoiono, per poter identificare i possibili trattamenti. Fino a oggi si è ritenuto che il meccanismo cellulare dietro alla morte cellulare coinvolgesse i mitocondri e i lisosomi – come suggerito da diverse ricerche. Tuttavia come questi due percorsi convergono nei neuroni della dopamina per causare la morte cellulare è rimasto sconosciuto.

Lo studio
La ricerca è stata avviata circa 6 anni fa nel laboratorio di Krainc presso il Massachusetts General Hospital e la Harvard Medical School – riporta un comunicato della Northwestern – ed è stato completato negli ultimi quattro anni a Feinberg.
I ricercatori hanno utilizzato i neuroni umani di pazienti con malattia di Parkinson, e con questi sono stati in grado di identificare una cascata tossica di disfunzione mitocondriale e lisosomica sostenuta da un accumulo di dopamina ossidata e da una proteina chiamata alfa-sinucleina. Nello specifico, lo studio ha dimostrato che un accumulo di dopamina ossidata ha ridotto l’attività della glucosocerebrosidasi lisosomiale (GCase), un enzima implicato nel Parkinson. Questa riduzione dell’attività a sua volta ha indebolito la funzione lisosomica complessiva e ha contribuito alla degenerazione dei neuroni. L’aumento di dopamina ossidata tuttavia non ha interferito solo con i lisosomi ma, come scoperto da Krainc e colleghi, ha anche danneggiato i mitocondri dei neuroni aumentando lo stress ossidativo mitocondriale. Questi mitocondri disfunzionali hanno portato ad aumentare i livelli ossidati della dopamina, dando vita a un ciclo vizioso.
«I percorsi mitocondriali e lisosomiali sono due percorsi critici nello sviluppo delle malattie – spiega Krainc – Combinato con l’accumulo di alfa-sinucleina, questo studio ha permesso di collegare le principali caratteristiche patologiche della malattia di Parkinson».

Interrompere la cascata tossica
Dopo aver individuato e catalogato questa cascata tossica, i ricercatori hanno iniziato a cercare modi per interromperla. «Una delle strategie chiave che ha funzionato nei nostri esperimenti è trattare i neuroni della dopamina all’esordio della cascata tossica con antiossidanti specifici che migliorano lo stress ossidativo mitocondriale e riducono la dopamina ossidata – chiarisce Krainc – Con questo approccio abbiamo scoperto che possiamo attenuare o prevenire gli effetti tossici a valle nei neuroni dopaminergici umani».

L’importanza di individuare la malattia per tempo
L’aver scoperto la presenza di questa cascata tossica della dopamina ossidata e la possibilità di interromperla, se da un lato può fornire un obiettivo per lo sviluppo di future terapie, dall’altro si scontra con la necessità di intervenire quando questo fenomeno è ancora all’inizio. Il problema di fondo è che individuare la neurodegenerazione in fase precoce e i pazienti che ne sono colpiti può essere difficile, perché i danni si sono spesso verificati molto prima che i sintomi siano evidenti, sottolinea Krainc. Per ovviare questo problema, secondo Krainc bisogna concentrare i futuri sforzi diagnostici sulla genetica. I geni causali sono primi candidati per lo screening, mentre i geni di rischio come GBA1 sono marcatori meno decisi ma ancora importanti, ha fatto notare Krainc. L’individuazione precoce si potrà basare anche su test come la risonanza magnetica per immagini del cervello e altri esami clinici.

Le differenze nei modelli animali
Sebbene i neuroni dei topi con il Parkinson presentino le stesse anomalie dei quelli umani, i modelli animali con Parkinson dello studio non hanno mostrato di essere interessati dalla stessa cascata tossica. Secondo quanto osservato dai ricercatori che ciò è dovuto alle differenze nel metabolismo della dopamina tra le specie, per cui si dimostra ancora più importante studiare i neuroni umani per scoprire nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci, hanno concluso gli autori dello studio.

Questo studio è stato sostenuto National Institute of Neurological Disorders and Stroke grants NS081774, NS076054, NS047085, NS092823, NS041234and NS101778, the National Institute on Deafness and Other Communication Disorders grant DC013805, JPB Foundation, the Michael J. Fox Foundation, IDP Foundation, the German Academic Exchange Service, Les Turner ALS Foundation, Target ALS, German Research Council, and Fond National de Recherche PEARLE Programme.