Nobel per la medicina: la scoperta di Allison e Honjo cambierà la lotta ai tumori

Per la giuria non è mai semplice scegliere tra centinaia di studiosi provenienti da ogni parte del globo che si prodigano per cercare una soluzione alle varie sofferenze dell’umanità. Ma questa volta il vincitore sembra aver scoperto qualcosa che tutti cercavamo da tempo: il punto debole del cancro. A James P. Allison e a Tasuku Honjo, vincitori del Premio Nobel per la Medicina 2018, «va il merito di avere scoperto i segnali che permettono di spegnere il sistema immunitario», secondo quanto dichiarato da Stefano Casola, direttore della ricerca in immunologia molecolare e biologia del linfomi, presso l'Istituto Firc di Oncologia Molecolare (Ifom).

Una scoperta casuale
Sembra essere una delle scoperte più promettenti per quanto riguarda la cura contro il cancro ed è sempre basata su una delle branche oncologiche più promettenti: l’immunoterapia. In sintesi, gli scienziati hanno scoperto come bloccare l’arma più efficace dei tumori, ovvero il metodo che usano per arrestare il nostro sistema immunitario.

Un premio Nobel meritato
Casola racconta di come conosca a fondo Tasuku Honjo e del fatto che, a suo avviso, il premio è stato più che meritato. «Ho collaborato con lui e sono felicissimo che abbia avuto il Nobel». Honjo, insieme ad Allison, è riuscito a mettere in luce la presenza di particolari molecole che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo del tumore. «Sono rimaste a lungo delle sconosciute. La loro funzione antitumorale - prosegue - era ignota anche quando Tasuku Honjo aveva cominciato a studiarle, nell'università di Kyoto».

Allison e Honjo
James P. Allison è un immunologo americano di 70 anni che lavora presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, mentre Tasuku Honjo, dell’età 76 anni, proviene dall'università di Kyoto. Allison ha cominciato a eseguire studi in merito fin dagli anni '90, momento in cui lavorava presso l'Università di Berkeley. Già allora aveva voluto seguire una strada alternativa rispetto ad altri scienziati e grazie a questa scoprì la famosa proteina CTLA-4. Da subito i risultati non si fecero attendere: un anticorpo (anti-CTLA-4) era in grado di annullare l’effetto di una proteina allo scopo di far regredire il tumore. Purtroppo, la maggior parte delle case farmaceutiche dimostrò uno scarso interesse e quindi pochi farmaci furono creati su queste basi. Tutto ciò, però, non fece arrendere i ricercatori che continuarono la loro battaglia contro il cancro. Nel 2010, infatti, un ulteriore studio dimostrò un’efficacia incredibile nei pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato. In un'intervista del 2013 rilasciata a Nature, Allison descrisse nei dettagli la resistenza che ha incontrato quando ha provato a contattare le aziende farmaceutiche. «E' stato molto frustrante. Hanno detto: «Può funzionare nei topi, ma non funzionerà mai nelle persone». Il concetto era nuovo ed era troppo insolito».

PD1
Molto più comune – quando si parla di cancro – è il gene che produce la molecola PD1, reperibile facilmente nella superficie delle cellule immunitarie chiamate linfociti T. Anche tale scoperta era stata resa possibile da Honjo e il suo team che aveva isolato il gene ottenendo topi modificati. «Erano topi in apparenza normali, con un sistema immunitario un po' più attivo. Poi un ricercatore del laboratorio ha deciso di iniettare delle cellule tumorali sia nei topi modificati sia in topi normali. E' emerso così che il topo privo della molecola PD1 aveva una resisteva alle cellule tumorali, mentre il topo normale moriva nell'arco di due settimane», spiega Casola. Da questo si evince come il tumore sia in grado di sfruttare tali molecole per azzerare il sistema immunitario e diffondersi.

PD1 e cancro
Oggi, grazie a queste scoperte, sappiamo che quando le cellule immunitarie sono dotate di PD1 le difese dell’organismo si bloccano e il cancro si può diffondere liberamente. PD1 ligando, quindi, è l’arma che usano le cellule cancerose per arrestare attività dei linfociti T. Ora, però, sappiamo ancora qualcosa di più. Per esempio, che «esistono sistemi per attivare e spegnere il sistema immunitario e che i tumori hanno imparato a utilizzarli», racconta Casola. Quello che adesso conosciamo è che le cellule tumorali, appena vedono che quelle immunitarie umane si stanno avvicinando a loro, le immobilizzano attraverso le proteine PD1 ligando. Ciò significato che grazie alle ricerche condotte dall’ormai Premio Nobel per la Medicina possono essere utili per bloccare i tumori, ridando al sistema immunitario le chiavi per combatterli. E si arriverebbe, finalmente, a quello che tutti i malati di cancro auspicano da tempo: «eliminare repentinamente le cellule tumorali, senza la necessità di terapie prolungate», conclude Casola.

Efficacia dimostrata
Sbloccare il PD1 ha permesso agli scienziati di ottenere effetti sopra ogni aspettativa. Nel 2012, infatti, l’efficacia è stata dimostrata su molti pazienti affetti da diversi tipi di cancro, fornendo la possibilità di cura anche a persone che mostravano il cancro a uno stadio avanzato.

I Checkpoint immunitari
Alla base del lavoro di Allison e Honjo è racchiuso il futuro della ricerca sul cancro basata sui cosiddetti checkpoint immunitari. Ed è proprio grazie alla scoperta di CTLA-4 e PD-1 che nel 2012 uno studio ha dimostrato che la terapia potesse curare persino il cancro al polmone in uno stadio avanzato. Ma non solo: alcuni pazienti, che avevano sviluppato diverse metastasi, erano andati in remissione a lungo termine. «Le scoperte di Allison e Honjo hanno aggiunto un nuovo pilastro nella terapia del cancro. Rappresentano un principio completamente nuovo, perché a differenza delle strategie precedenti, non si basa sul targeting delle cellule tumorali, ma piuttosto sui freni - i checkpoint - del sistema immunitario ospite», spiega a Nature, Klas Kärre, membro del Comitato Nobel e immunologo presso il Karolinska Institute di Stoccolma che ha descritto il lavoro dei vincitori durante l'annuncio del Nobel. «Le scoperte dei due vincitori, dunque, costituiscono un cambiamento paradigmatico e un punto di riferimento nella lotta contro il cancro».

Fonti scientifiche

[1] J Biomed Sci. 2017; 24: 26. Published online 2017 Apr 4. doi:  10.1186/s12929-017-0329-9 PMCID: PMC5381059 PMID: 28376884 Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway Yoshiko Iwai,#1 Junzo Hamanishi,#3 Kenji Chamoto,#2 and Tasuku Honjocorresponding author

[2] Biomed J. 2015 Jan-Feb;38(1):5-8. doi: 10.4103/2319-4170.151150. Immune checkpoint blockade therapy: the 2014 Tang Prize in Biopharmaceutical Science. Chen YS, Shen CR1.

[3] Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize - James Allison and Tasuku Honjo pioneered treatments that unleash the body’s own immune system to attack cancer cells  - Nature

[4] N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. Epub 2010 Jun 5. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. Hodi FS1, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbé C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ.

[5] N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2443-54. doi: 10.1056/NEJMoa1200690. Epub 2012 Jun 2. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. Topalian SL1, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M.

[6] N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23-34. doi: 10.1056/NEJMoa1504030. Epub 2015 May 31. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. Larkin J1, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M, Rutkowski P, Ferrucci PF, Hill A, Wagstaff J, Carlino MS, Haanen JB, Maio M, Marquez-Rodas I, McArthur GA, Ascierto PA, Long GV, Callahan MK, Postow MA, Grossmann K, Sznol M, Dreno B, Bastholt L, Yang A, Rollin LM, Horak C, Hodi FS, Wolchok JD.