16 dicembre 2018
Aggiornato 10:00

Distonia, un enzima permette alle cellule della cute di trasformarsi in neuroni

Ricercatori dell’Università Statale di Milano hanno individuato l’enzima chiave che permette il «cambio di identità» delle cellule, trasformando i fibroblasti (cellule della cute) in neuroni

Cellule
Cellule (Billion Photos | shutterstock.com)

Ricercatori italiani dell’Università Statale di Milano compiono un grande passo avanti nella riprogrammazione cellulare. Tema di basilare importanza in biologia, ma anche focus centrale della medicina rigenerativa, è il processo con cui si definisce l’identità cellulare – grazie al quale le cellule acquisiscono la loro forma e funzione. L’intento è quello di rimpiazzare tessuti malati partendo da altre cellule dello stesso paziente.

Cambiare il paradigma
Le ricerche compiute negli ultimi quindici anni, e le numerose scoperte in questo campo, hanno cambiato il paradigma di riferimento, si legge in una nota della Statale. Alcuni geni, chiamati fattori di trascrizione, agiscono come interruttori sul coordinamento di molti altri geni. Oggi si sa che basta orchestrare l’attività di questi geni per riportare, per esempio, una cellula della cute allo stadio staminale embrionale oppure convertirla direttamente in neurone. Proprio quest’ultima applicazione, descritta per la prima volta nel 2010, ha aperto la possibilità di riprogrammare (o più precisamente transdifferenziare) i fibroblasti, cioè le cellule di supporto della pelle, in neuroni, funzionali e comparabili a quelli in vivo. Tutto questo in appena 2 settimane e senza neanche passare dallo stadio di staminale.

Un meccanismo che era ignoto
Il meccanismo che presiede questo radicale cambio di identità è rimasto fino a oggi ignoto – prosegue la nota della Statale – pur conoscendo i fattori necessari a innescare il processo, non si conosceva il modo con cui questo potesse poi effettivamente dipanarsi così da trasformare appunto una cellula della pelle in un neurone maturo. Durante il transdifferenziamento è infatti necessario un massiccio rimodellamento epigenetico, in quanto fibroblasti e neuroni, derivando originariamente da strati differenti dell’embrione, mantengono configurazioni della cromatina completamente diverse.

Lo studio
Il team di ricercatori del laboratorio del professor Giuseppe Testa, professore di Biologia molecolare alla Statale e Direttore del Laboratorio di Epigenetica delle cellule staminali in IEO, ha ora identificato questo meccanismo, scoprendo l’enzima della cromatina che partecipa a questa trasformazione cellulare. Si tratta di KMT2B, un enzima noto da tempo, ma che non era mai stato associato prima a questo processo e che ha il ruolo di modificare le proteine della cromatina attorno a cui il DNA è avvolto come in un gomitolo, contribuendo così all’attivazione dei geni. La dottoressa Giulia Barbagiovanni, il professor Testa e colleghi sono riusciti a dimostrare che in assenza di KMT2B i fibroblasti non riescono a generare neuroni maturi e divengono invece principalmente cellule muscolari. KMT2B è dunque fondamentale tanto per permettere la conversione di identità epigenetica quanto per incanalarla verso la linea neuronale invece che in quella muscolare.

Risultati orientati al paziente
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Cell Reports, e oltre ad ampliare le nostre conoscenze sul processo di transdifferenziamento e di specificazione neuronale, hanno consentito ai ricercatori di evidenziarne caratteristiche di particolare interesse per un’applicazione orientata al paziente. Da circa un anno è noto che mutazioni in KMT2B sono alla base della distonia, una patologia a carico del sistema nervoso caratterizzata da gravi disturbi motori. I ricercatori hanno quindi voluto verificare se i geni controllati da KMT2B durante il processo di riprogrammazione potessero essere a loro volta implicati nell’eziologia di questa malattia: attraverso l’analisi delle sequenze genomiche di centinaia di pazienti con distonia, sono stati scoperti tre geni bersaglio di KMT2B le cui mutazioni li rendono candidati molto promettenti come nuove varianti geniche causanti la distonia, aprendo così la validazione epidemiologica per successivi studi sulla malattia.

Riferimento: ‘KMT2B is selectively required for neuronal transdifferentiation and its loss exposes dystonia candidate genes’, Cell Reports.