29 marzo 2020
Aggiornato 20:30
Medicina e ricerca

Nuovo approccio terapeutico alla distrofia muscolare di Duchenne

La somministrazione combinata di L-arginina più metformina si è dimostrata offrire benefici nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne nello stimolare la funzione mitocondriale alterata. Lo studio pubblicato su PlosOne

BASILEA – Ricercatori della Divisione di Neuropediatria dell’Ospedale dei Bambini dell’Università di Basilea sono riusciti a stimolare la funzione mitocondriale alterata, tipica della distrofia muscolare di Duchenne (o DMD), utilizzando un nuovo approccio terapeutico basato sulla somministrazione combinata di L-arginina più metformina.

L’azione sinergica
L-arginina e metformina insieme possono fare di più. La prima sostanza è un precursore dell’ossido nitrico (NO), mentre la seconda è un attivatore indiretto della protein-chinasi AMP-attivata (AMPK). Dalla combinazione nasce dunque l’azione di stimolo della funzione mitocondriale, che in questo tipo di patologia risulta alterata con conseguente produzione di dannose ROS – le specie reattive dell’ossigeno.

Danni al tessuto muscolare
«Anche se la malattia che causa il prodotto del gene, la distrofina, è presente in molti diversi tessuti diversi in tutto il corpo, la patologia è prevalentemente limitata al tessuto muscolare – spiegano i ricercatori sulle pagine di PlosOne, su cui è stato pubblicato lo studio – Nel muscolo la distrofina si trova vicino alla superficie interna del plasmalemma e interagisce come una proteina strutturale sia con numerose proteine di membrana che formano il complesso distrofina, glicoproteina associata (DGC) sia con proteine del citoscheletro».

Perdita di integrità
«Pertanto – proseguono gli scienziati – la perdita di distrofina in DMD è associata a perdita di integrità del citoscheletro e sarcolemma. Si ritiene che questo difetto strutturale comporta disregolazione dell’omeostasi del calcio attraverso canali Ca++ meccano-sensibili, l’attivazione di proteasi, come calpaina, e l’aumentata produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che provocano danni a proteine e membrane».

Se i mitocondri non funzionano a dovere
Il problema risiede dunque nei mitocondri, ricordano la dott.ssa Patricia Hafner e colleghi. Questi sono infatti una delle principali fonti cellulari di ROS quando vi sia un’alterazione della funzione. «Nella DMD –sottolineano gli autori – la perdita di distrofina provoca anche una drastica riduzione dell’attività neuronale della NO sintetasi che, in condizioni normali, converte l’L-arginina intramuscolare a NO che a sua volta stimola la biogenesi mitocondriale, ed è anche fondamentale per la regolazione del bilancio energetico muscolare attivando l’AMPK. Si pensa che NO e AMPK aumentino sinergicamente la funzione e la biogenesi attraverso meccanismi indipendenti».

Agire sull’ossido nitrico
Utilizzare una combinazione di L-arginina più metformina ha come scopo aumentare la concentrazione di ossido nitrico, in modo da ripristinare la funzione mitocondriale alterata. «Questo studio ha pertanto testato se una maggiore concentrazione di NO intramuscolare possa migliorare il metabolismo energetico mitocondriale nella DMD, utilizzando un nuovo approccio terapeutico basato sulla combinazione di L-arginina con metformina».

Lo studio
Per questo studio, i ricercatori hanno coinvolto 5 bambini di età compresa tra 7 e 10 anni, con distrofia muscolare di Duchenne convalidata geneticamente. Tutti i pazienti sono poi stati trattati con L-arginina (3 x 2,5 g/die) e metformina (2 x 250 mg/die) per un periodo di sedici settimane. Per valutare gli effetti del trattamento sono stati eseguite una analisi dell’espressione proteica mitocondriale nelle biopsie muscolari, una calorimetria indiretta, l’assorbimetria a raggi X a doppia energia, la risonanza magnetica quantitativa del muscolo della coscia e, infine, i relativi punteggi clinici circa le prestazioni muscolari. Durante il periodo di follow-up non si sono registrati effetti collaterali gravi e tutti i pazienti hanno seguito il trattamento.

I risultati
«I risultati della biopsia muscolare – scrivono i ricercatori – hanno mostrato prima del trattamento un’espressione significativamente ridotta della proteina mitocondriale e un aumento dello stress ossidativo nei pazienti DMD rispetto ai controlli. In fase post-trattamento, si è osservato un aumento significativo delle proteine della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni come pure una riduzione dello stress ossidativo. Il trattamento ha anche ridotto i tassi di dispendio energetico a riposo e ha spostato l’uso substrato energetico dai carboidrati agli acidi grassi. Questi cambiamenti sono stati associati con migliori punteggi clinici». Il trattamento ha anche promosso un «consistente aumento dell’espressione della proteina mitocondriale». A conclusione dello studio, i ricercatori ritengono che «la stimolazione farmacologica della via dell’NO porta a un miglioramento della funzione dei mitocondri e clinicamente a un rallentamento della progressione della malattia nella distrofia muscolare di Duchenne».

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